图片由研究者提供

撰文 戚译引

怀孕是对母亲和胎儿都十分重要的生理过程，也伴随着巨大的风险和不确定性。近日 Cell 发表的一项研究发现，孕妇血液中的近一万种小分子代谢物每周发生着变化，仅根据其中 2 到 5 种代谢物就可以准确判断怀孕进程和预产期。

该研究由来自斯坦福大学遗传系 Mike Snyder 教授课题组与丹麦血清研究所的 Mads Melbye 教授合作完成，不仅在医学上有着良好的应用前景，还锁定了一些过去没有得到重视的代谢物，有助于深入理解怀孕的生理过程。

科研圈对论文第一作者、Snyder 教授课题组的梁靓博士进行了采访。

在所有的怀孕事件中，大约 20% 最终流产（<20 周），大约 10% 会早产（<37 周），并且早产是全球新生儿死亡的首要原因。全球每年大约有 2 亿次怀孕，其中大约 30 万名女性因怀孕或分娩而死亡，700 万早产儿死亡。

为了更好地了解胎儿的健康状况，学界针对孕妇外周血中胎儿游离 DNA、RNA 进行了许多研究，部分成果已经被应用到产前筛查当中。但是另一方面，对女性怀孕过程中最直接的生理变化和系统内代谢分子的水平变化，目前仍缺乏系统和高精度的认知。梁靓认为针对代谢物的分析有助于了解到底哪些血液分子在怀孕中发生着伴随时间的变化。她说：“孕妇血液中包含重要的小分子信息，比如孕酮，已被发现近一百年；但是，随着孕周进展和生产，女性体内系统性的分子水平变化，我们之前还不清楚。这个研究在每周精度上开展，我们的目标是系统性揭示血液分子的孕期精细时间图谱。”

研究团队对 30 位孕妇在孕期和产后每周采集血样，对一共 784 份血样进行代谢组学分析。研究发现，在分析的 9651 种代谢物中，超过一半（4995 种）在怀孕期间发生了显著改变。这其中，68 种代谢物的水平变化超过了 50%。升高最为显著的主要是一些激素类物质，例如雌三醇-16-葡萄糖苷酸（estriol-16-glucuronide）、硫酸雌酮（estrone 3-sulfate）和 THDOC，其波动幅度都超过了目前学界了解最多的孕酮。而水平降低比较明显的主要是脂类以及类脂类的分子，例如单酰基甘油、磷脂酰胆碱等。

图片来自论文

研究团队通过机器学习方法，利用这些代谢物建立了预测模型，发现在三组独立的人群当中，该模型均能准确预测怀孕的具体时期。对模型进行进一步精简后，研究团队发现仅用母亲血液中的 5 个代谢物就能准确预测怀孕的具体时期。除此之外，包含 2 个或 3 个血液分子的预测模型就可以准确判断孕期女性是否已经超过 20 周、24 周、28 周、32 周和 37 周等，这是与流产、胎儿存活以及不同早产时期相关的孕期关键时间点。

“分子时钟”的进度也和分娩时机密切相关。研究发现，在自然分娩的女性中（排除使用诱导分娩或择期剖腹产的样本），和使用超声检测估算的预产期相比，分子时钟进度较快的女性会更早分娩，而分子时钟进度落后的女性会更晚分娩。作者于是进一步建立了新的生产预测模型，发现仅用 3 个以内的血液分子，就可以判断孕晚期女性在之后的 2 周，4 周或者 8 周内是否会生产。

梁靓介绍，上面结果表明，代谢物分子中包含着很多超声无法涵盖的信息。因为超声检查对预产期的预测主要基于对胎儿大小的测量，所以随着孕期进展准确度降低；相比之下，代谢物孕期“分子时钟”的预测准确性更高，分子谱中还包涵相关母亲压力、营养状况等信息。

研究还锁定了一些之前不被关注的代谢物，为理解孕妇体内生理变化提供了新的信息。梁靓说：“（模型使用的）这 5 种化合物，其中 4 种是荷尔蒙类的化合物，还有 1 种是新的脂类分子。这 4 种荷尔蒙的重要性排序很有意思。我们研究最清楚的孕酮在其中仅排名第三，而预测模型中还包含重要的新分子。这表明，我们在对人类怀孕的分子认知上更近了一步。”

除了和生殖系统密切相关的代谢物之外，在研究分析的将近一万种信号中还包括了参与情绪、认知的代谢物。这有助于理解女性生育过程中的精神健康状况，包括目前备受关注的产后抑郁问题。

当然，这项研究本身的样本量还比较小，样本组成也相对单一。研究作者们写道，由于参与者主要是健康的高加索女性，因此还需要在种族构成更多元的群体和患有并发症的群体中检验模型。梁靓说：“怀孕在不同人种之间（研究的）可重复性应该是很高的。我们在做不同的队列（研究），同时也在观察不同健康因素的影响，并进一步针对例如早产等孕期疾病，最终目标是能够提升不同背景下女性和新生儿的健康水平。”

准确估计怀孕和分娩时间在妇产科临床决策中往往具有重要作用。目前妇产科医生主要依靠最后一次月经时间或怀孕早期超声检查进行判断，但依靠月经估计不够准确，而早期超声检查对患者依从性和医疗资源都有较高的要求。即使在美国这样的发达国家，每年也有大约 90 万孕妇没有在妊娠中期之前进行产检。经过完善之后，这个模型有望提供一种简便的方式，让医生更好地评估胎儿发育情况和预测预产期，促进不同国家和地区的孕产妇和新生儿健康。

相关论文：

Liang, L., Rasmussen, M., Piening, B., Shen, X., Chen, S., Röst, H., Snyder, J., Tibshirani, R., Skotte, L., Lee, N., Contrepois, K., Feenstra, B., Zackriah, H., Snyder, M. and Melbye, M., 2020. Metabolic Dynamics and Prediction of Gestational Age and Time to Delivery in Pregnant Women. Cell, 181(7), pp.1680-1692.e15.

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30564-X#%20 

参考来源：

https://mp.weixin.qq.com/s/viLaMcZsygx5m-TaZC5z7Q 

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