-核酸“七爪鱼” 肿瘤新克星
作者:甘晓
发布时间:2020-11-03
浏览次数:851
-核酸“七爪鱼” 肿瘤新克星

7条核酸链连在一个环形分子上,形如一只“七爪鱼”。两只“七爪鱼”“携手”进入肿瘤细胞中,逃过专门降解核酸的溶酶体的“追击”,精准命中肿瘤的“命根子”。

最近,国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组设计出引入小分子偶联的支链核酸药物,构建出既是载体也是药物的基因治疗型核酸纳米复合物。

新型核酸纳米复合物“七爪鱼”结构示意图(课题组供图)

实验证实,这一新型核酸纳米复合物能够以酸响应变构效应实现细胞内涵体逃逸,并且同时通过两种已知的“基因沉默”机制,切割肿瘤相关基因编码的信使核糖核酸(mRNA)并扰乱其表达,抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究成果近日在《德国应用化学》上发表。

“基于这项工作中的思路和方法,我们通过改变‘七爪鱼’核酸序列,理论上能够实现根据需要设计治疗不同类型肿瘤的药物。”丁宝全告诉《中国科学报》。

“诺奖”研究“新番”

基因是人体内带有遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)片段,能够通过信使RNA,指导蛋白质合成。这便是遗传学广为人知的“中心法则”。

许多人类疾病已被证实是源自基因本身的错误。基因治疗应运而生——如果破坏错误的基因通过“中心法则”合成出蛋白质的任何一个中间环节,就能阻止疾病发生。其中一种重要策略被称为“基因沉默”。

例如,可以用一种小干扰RNA分子识别并剪切错误的信使RNA,从而避免错误的蛋白被合成。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家的这项工作,此后“基因沉默”便成为医学界高度关注的基础研究领域。“反义核酸”则是实现“基因沉默”的另一种机制,和小干扰RNA不同,它的原理是能够结合并阻止错误的信使RNA翻译。

多年来,“基因沉默”在理论上不断得到丰富,但真正做出的药物却寥寥无几。在丁宝全看来,困难正在于如何把小干扰RNA和反义核酸准确递送进肿瘤细胞内。“一直以来,许多研究者采用各类阳离子脂质体、高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体完成递送,安全性、稳定性及其效果都不尽如人意。”

长期从事DNA分子机器研究的丁宝全带领课题组“脑洞大开”:“不如就用药物本身来当载体!”正是这个最初的大胆想法,让他们开启了“基因沉默”研究的新方向和新局面。

“酸响应变构”逃过一劫

研究人员将7条反义核酸连接在环形超分子β环糊精上,形成类似“七爪鱼”的结构。同时,将其中每一条“爪”的反义核酸与小干扰RNA的一端以碱基对配对的方式联结,另一端再以配对方式联结另一只“七爪鱼”的每一条“爪”。这样,两只“七爪鱼”反义核酸和小干扰RNA共组装成大约100纳米的球状物质。

接下来的任务,便是把这一复合物准确递送进细胞内。“进入细胞的胞浆,它将面临的一个强大‘敌人’便是溶酶体。”丁宝全介绍,“这个细胞器的任务之一是降解进入细胞的外来核酸,主要依靠核酸消化酶和强酸环境,也就是说有很多质子。”

为了对付溶酶体的强酸性,研究人员又在结构上动了小心思。他们在“七爪鱼”中心的β环糊精的中间放进一个称为“内涵体逃逸肽”(HA)的小分子,以降低核酸药物的降解率。过去的研究已经证实,小分子HA能够与质子发生相互作用,产生“酸响应变构”效应,促进内涵体逃逸。

新型核酸纳米复合物工作示意图(课题组供图)

在另一项研究中,他们则利用了溶酶体酸环境设计出DNA纳米机器的抗肿瘤疫苗。利用DNA折纸技术,研究人员制备出了定量装载肿瘤抗原和佐剂的纳米结构,经皮下注射后富集到淋巴结被树突细胞吞噬。“在遇到树突细胞的溶酶体酸环境时,DNA纳米机器响应性开启释放抗原及多种佐剂,从而有效刺激树突细胞活化和抗原递呈,诱发抗原特异性免疫反应,有效杀伤肿瘤细胞。”丁宝全介绍。这项研究今年9月在《自然-材料》上发表。

纳米药物的“未来之星”

为验证“七爪鱼”的威力,研究人员以肿瘤相关基因PLK1为案例开展研究。小鼠实验中,研究人员观测到显著的对肿瘤相关基因PLK1的下调水平,抑制肿瘤的生长。

进一步地,基于这项实验的原理,研究人员还可以针对不同的肿瘤相关基因,定制化设计由不同核酸链组成的“七爪鱼”,让肿瘤精准治疗成为可能。

多年来,在丁宝全课题组,核酸药物已经多次展现出肿瘤治疗上的潜力。2018年,丁宝全与国家纳米科学中心研究员、中国科学院院士赵宇亮,该中心研究员聂广军及美国亚利桑那州立大学教授颜颢等团队合作,基于DNA折纸技术设计出装载凝血蛋白酶的DNA纳米机器,精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞,并在肿瘤位点释放凝血酶,诱导肿瘤血管栓塞,安全实现“饿死肿瘤”。当年,这项研究与人工智能、孤性繁殖等一起入选“世界七大技术进步”。

丁宝全相信,核酸是纳米药物的“未来之星”。“核酸分子天然存在于生物体内,而核酸分子自组装体系的三维结构和分子量是明确的,与人体内许多物质的相互作用也有明确的生物学机制。”他告诉《中国科学报》,“所以,作为一种药物来开发,核酸有着其他人造纳米材料不可比拟的优势。”

目前,核酸药物基础研究仍然面临诸多困难,如前述几项研究从启动至阶段成果发表,均耗费数年时间。研究人员指出,从基础科学到真正开发出药物,还有很长的路要走。




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