-微调细胞逆转衰老
作者:冯维维
发布时间:2021-01-27
浏览次数:619
-微调细胞逆转衰老

 

免疫细胞 图片来源:ISTOCK.COM

过度炎症是衰老过程中的一个问题,会导致动脉粥样硬化、癌症和认知能力下降等。但与年龄相关的炎症机制尚未得到充分认识。近日发表于《自然》的一项研究表明,年老的免疫细胞在新陈代谢方面存在缺陷,一旦在阿尔茨海默氏症小鼠模型中加以纠正,可以减少炎症并恢复认知功能。

美国斯坦福大学医学院的神经学研究员Katrin Andreasson在20世纪90年代末被流行病学研究的一个现象困扰,即偶尔服用非甾体抗炎药(如布洛芬和萘普生)治疗疼痛的人患阿尔茨海默氏症的风险降低。在约翰斯·霍普金斯医学院Paul Worley实验室做博士后时,她和同事证明了大脑中环氧合酶-2 (COX-2)过度表达导致小鼠出现该病症状:年龄依赖性炎症和认知能力丧失。

COX-2激活是前列腺素E2(PGE2)脂质产生的第一步,PGE2可以与免疫细胞的一种受体EP2结合,促进炎症反应。为了堵塞这一通路,Andreasson团队删除了小鼠巨噬细胞和脑特异性小胶质细胞(通常负责检测和摧毁免疫入侵者及细胞碎片)的EP2受体,从而可以减少炎症,增加神经元对细菌毒素和神经毒素的反应存活率。

在新研究中,研究人员试图了解如何消除巨噬细胞中的PGE2信号,以便产生这些效果。他们首先比较了35岁以下和65岁以上献血者的巨噬细胞。与年轻捐赠者的巨噬细胞相比,年老捐赠者的细胞产生了更多的PGE2,EP2受体丰度更高。当研究人员将人类巨噬细胞暴露于PGE2时,这些细胞改变了它们的新陈代谢。细胞不是利用葡萄糖产生能量,而是将其转化为糖原储存起来,并将其锁在线粒体无法获取的地方以产生ATP。

“其结果是,细胞基本上能量耗尽。它们只是感到疲劳,不能很好地工作。”Andreasson解释道,“它们不吞噬、不清理碎片。”这些碎片包括与神经退行性变有关的错误折叠蛋白质。

当科学家用两种EP2受体抑制剂中的一种治疗平均年龄约为48岁的捐赠者的巨噬细胞时,糖原储存减少,能量产生增加,细胞转移到表达抗炎标记物。和人类细胞一样,与年轻小鼠相比,年老小鼠的血液、大脑中PGE2水平和巨噬细胞中EP2受体水平更高。当研究人员在阿尔茨海默氏症小鼠模型,或用两种药物中的一种抑制EP2功能的动物身上敲除巨噬细胞的受体时,细胞的新陈代谢得到改善。老鼠与年龄相关的炎症也发生了逆转,与此同时,与年龄相关的认知能力下降。利用不能进入大脑的EP2拮抗剂治疗动物后表明,只针对外周巨噬细胞的受体也能改善老年小鼠认知能力。

“最有趣的是,它们能够证明巨噬细胞是导致与年龄相关的认知能力下降的原因,这足以重新编程大脑外的巨噬细胞。”德国图宾根大学神经退行性疾病中心的神经免疫学家Jonas Neher说,“下一步是弄清楚来自外围的信号是什么,它改变了大脑中的小胶质细胞。如果能识别出这个特定信号,那么就提供了对小胶质细胞重新编程的另一种方法。”

“这些假设研究结果的临床前景很明显,因为它不需要脑部手术或任何一种粗暴的高风险干预。”美国蒙特大学免疫细胞新陈代谢研究者Eyal Amiel说。(冯维维)

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03160-0

《中国科学报》 (2021-01-27 第2版 国际)



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