-另辟蹊径!找准癌症的“阿喀琉斯之踵”——英美联合推进“癌症依赖性图谱”计划
来源:科技日报
发布时间:2021-02-02
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-另辟蹊径!找准癌症的“阿喀琉斯之踵”——英美联合推进“癌症依赖性图谱”计划
视觉中国供图

  大约15年前,科学家开始研究数千名患者的肿瘤基因组特征,启动了癌症基因组图谱(TCGA)计划和国际癌症基因组联盟(ICGC)计划。近十年来,每种获批的靶向抗癌药都源于这两大计划。其中TCGA研究了33种癌症的突变、基因表达和蛋白质水平,促进了DNA测序技术和基因组分析技术的创新,在分子水平上重新定义了癌症,并描绘了常见肿瘤中发生的突变。

  尽管如此,目前罹患最常见癌症的患者中,只有不到1/4的患者受益于精准医疗。临床医生要想根据单个肿瘤内的突变(或其他分子标记物)预测药物的活性和作用机制,还有很长的路要走。2018年,全球约有1000万人死于癌症,要使精准医疗广泛用于癌症患者,仍需要许多新的药物靶点。

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◎本报记者 刘 霞

  据英国《自然》杂志最新报道,英国惠康桑格研究所和美国博德研究所正在携手推进“癌症依赖性图谱”(Cancer Dependency Map)计划,有望超越通过基因测序发现突变的方法,研究多种癌症类型的基因和蛋白质,系统地找到癌症的“阿喀琉斯之踵”,改变癌症治疗领域的面貌。

  不仅仅是突变

  在肿瘤学领域,“依赖性”是指肿瘤生长所依赖的基因、蛋白质或其他分子特征,也就是肿瘤的“阿喀琉斯之踵”。最简单的依赖是成瘾:一个基因在突变、复制或过度表达时会刺激肿瘤生长,因此其对癌细胞的持续增殖至关重要。

  目前,有一些药物可直接抑制这种基因,如威罗菲尼(vemurafenib)可阻断细胞信号酶B-RAF来治疗黑色素瘤和其他癌症,奥希替尼(osimertinib)可阻断细胞受体EGFR以治疗某些肺癌等。与突变基因有关的成瘾是肿瘤测序最容易揭示的肿瘤的弱点。

  但其另一种弱点更为复杂,利用肿瘤测序数据很难发现,这是因为其基因发生变化,某种蛋白质成为肿瘤生长所必需的“推手”。例如,一些乳腺癌和卵巢癌患者的BRCA1基因发生突变,而这些患者服用的药物会靶向一种与这些肿瘤存活所需的DNA修复机制有关的蛋白质,而不是BRCA1蛋白本身。

  发现和理解肿瘤或癌细胞更多弱点,有望改变癌症治疗的面貌,而这正是推出“癌症依赖图谱”计划的初衷。

  找到癌症的“阿喀琉斯之踵”

  为找到癌症的“阿喀琉斯之踵”,找到新的药物靶点,研究人员会从病人身上提取肿瘤细胞,在实验室培育细胞株,然后使用CRISPR-Cas9技术来编辑这些癌细胞中的基因,一个一个将其关闭,以衡量它们对癌细胞存活的重要性。这些实验的结果会揭示哪些基因最有可能成为可行的药物靶点。

  《自然》杂志的报道指出,“癌症依赖性图谱”计划旨在评估每种癌症的每个基因和药物将对癌症产生何种影响,并使世界各地的研究人员和机器学习专家能获得这些数据。为此,该计划将研究2万个基因,评估2万个癌症模型中1万种药物的活性,并检测癌细胞存活能力、基因表达等方面的变化。

  几年前,研究人员启动了“癌症依赖性图谱”的一个试点项目。目前,100多个国家的1500名研究人员每天都可以访问该试点项目获得的数据。此外,他们研制出数十个被广泛验证的靶向药物,也启动了相关的临床试验。

  报道还指出,这一计划的最大挑战是扩展癌症模型(细胞系和类器官)的数量,以全面代表各种各样的癌症。试点项目筛选了大约1000个癌细胞系,其中包括少数在不到10%的肿瘤中单独发现的“驱动基因”(但这些基因共同构成了大多数癌症突变)。就目前的数据收集情况来看,对于常见的肿瘤类型,非欧洲血统人群的代表性不足;而罕见癌症(包括儿童所患癌症)的数据代表性也不足,有些癌症则完全缺失。

  需要制定相关数据标准

  为开展全面筛查,研究人员目前正在开展一些基础工作:美国国立卫生研究院(NIH)收集了数千种药物和工具化合物;结构基因组学联盟开发了针对新靶点的化学探针;人类癌症模型倡议等项目正在创建新的癌细胞系、类器官和其他基因等的生物银行。

  《自然》指出,除此之外,在相关数据标准的制定、资金和人员投入等方面,“癌症依赖性图谱”仍面临一些挑战。

  研究人员认为,“癌症依赖性图谱”的数据必须能方便地访问,因此,必须提前规划,制定相关标准,使得到的数据能最大限度利用,还可以与其他数据库集成并共享数据,如美国国家癌症研究所的基因组学数据库、癌症体细胞突变目录(COSMIC)等。

  此外,还需要明确界定所需数据的范围和规模,围绕标准、技术、数据访问和癌症类型建立工作组。而且,这一项目将以人类细胞图谱为模板。在人类细胞图谱项目中,不同实验室对不同器官开展研究,工作组制定数据标准,以实现数据的共享和集成。

  研究人员估计,“癌症依赖性图谱”计划将历时10年,每年需投资3000万至5000万美元,可能需要工业界、政府机构和慈善家慷慨解囊。

  在全球死亡人数中,有1/6死于癌症。尽管每天都有新靶点和治疗方法问世,但系统的研究将更快带来更多发现。正如大规模、系统的基因组测序改变了我们对癌症的理解一样,“癌症依赖性图谱”将使研究人员能探索问题,发现目前无法想象的治疗方法。通过在癌症模型中开展严苛的实验,测试数千种基因和化学干扰,有望揭示造成各种肿瘤的“真凶”,该计划获得的数据和技术也将造福科学界。比如,仅仅为“癌症依赖性图谱”准备测量工具,就能推动自动化、小型化和模拟生理环境等技术的创新。



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