《癌细胞》

致癌性染色体外DNA可全面放大染色体转录

美国杰克逊基因医学实验室Chia-Lin Wei、Roel G.W. Verhaak等研究人员合作发现，致癌性染色体外DNA可作为移动增强子全面放大染色体转录。该项研究成果近日在线发表于《癌细胞》。

研究人员利用ChIA-PET和ChIA-Drop染色质相互作用测定来表征了影响癌症转录程序的全基因组染色体外环状DNA（ecDNA）介导的染色质接触。胶质母细胞瘤患者来源的神经球和前列腺癌细胞培养物中的ecDNA具有广泛的ecDNA内部和全基因组染色体相互作用的特征。ecDNA—染色质接触灶的特征在于广泛的高水平H3K27ac信号，主要集中在表达水平提高的染色体基因上。前列腺癌细胞具有由特征增强子组成的合成ecDNA环，导致染色体基因转录的全基因组激活。

以单分子分辨率解析ecDNA的染色体靶标表明，在ecDNA指导的相互作用网络内的空间聚集与活跃表达的癌基因直接存在关联。这些结果表明，ecDNA可以作为移动转录增强子来促进肿瘤进展，并在癌症中显示出潜在的合成非整倍体转录调控机制 。

据介绍，ecDNA作为癌症基因组中的一种普遍存在但表征不多的致癌性改变而出现。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.03.006

《科学》

研究揭示脂肪酸光脱羧酶的机理和动力学

法国艾克斯—马赛大学F. Beisson等研究人员合作揭示脂肪酸光脱羧酶的机理和动力学。相关论文近日发表在《科学》上。

通过结合静态的、时间分辨的低温捕获光谱学、晶体学和计算分析，研究人员表征了小球藻脂肪酸光脱羧酶（FAP）反应中间体的时间范围（从亚皮秒到毫秒）。来自同步加速器和自由电子激光X射线源的高分辨率晶体结构突出了氧化黄素发色团的不寻常弯曲形状。

研究人员证明，脱羧作用直接发生在脂肪酸底物还原激发的黄素上。随着黄素通过烷基自由基中间体的再氧化，大部分裂解的二氧化碳意外地在100纳秒内转化，最有可能转化为碳酸氢盐。该反应比溶液中的反应快几个数量级。两个严格保守的残基R451和C432对于底物稳定和功能性电荷转移至关重要。

据悉，FAP是一种具有潜在绿色化学应用的光酶。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abd5687

靶向DNPH1使BRCA缺陷细胞对PARP抑制剂敏感

英国弗朗西斯—克里克研究所Stephen C. West、Kasper Fugger等研究人员合作发现，靶向DNPH1能够使BRCA缺陷细胞对PARP抑制剂敏感。相关论文近日发表在《科学》上。

研究人员发现，抑制DNPH1，一种消除细胞毒性核苷酸5—羟甲基—脱氧尿苷（hmdU）单磷酸的蛋白质，可增强BRCA缺陷细胞对聚（ADP—核糖）聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）的敏感性。合成致死是由SMUG1糖基化酶对基因组hmdU的作用介导的，导致PARP卡死、复制叉塌陷、DNA断裂形成和凋亡。

hmdU和DNPH1抑制处理能够使获得PARPi抗性的BRCA1缺陷细胞重新敏感。由于基因组hmdU是PARPi敏感性的关键决定因素，因此靶向DNPH1为BRCA缺陷型癌症对PARPi治疗的超敏化提供了一种有前途的策略。

据悉，BRCA1或BRCA2肿瘤抑制基因的突变使个体容易患乳腺癌和卵巢癌。在临床中，这些癌症用靶向聚（ADP—核糖）PARP的抑制剂治疗。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abb4542

非远洋鱼类早于四足动物出现双侧视觉投影

法国索邦大学Alain Chédotal和Filippo Del Bene团队合作取得一项新突破。他们揭示非远脊骨鱼中存在双侧视觉投影，并且早于四足动物出现。近日，《科学》发表了这项成果。

他们显示非远洋鱼类中存在双侧视觉投影，并且同侧投影的出现与陆地过渡或掠食行为无关。他们还报告说，指定视觉系统侧向性的发育程序在鱼类和哺乳动物之间有所不同，因为Zic2转录因子（指定四足动物中的同侧视网膜神经节细胞）似乎不存在于鱼类神经节细胞中。但是，人ZIC2在斑马鱼中过表达诱导同侧视觉投射。因此，双侧视觉的出现可能早于四足动物中双目视觉投影的存在。

据介绍，在大多数脊椎动物中，照相机式眼睛包含视网膜神经节细胞神经元，这些神经节细胞神经元投射到大脑两侧的视觉中心。 然而，在鱼类中，神经节细胞仅被神经支配于对侧，这表明在四足动物中出现了双侧视觉投射。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.abe7790