科学发现：得知将患不治之症后，她决定自救，和丈夫找到革命性新疗法

埃里克（左）与索尼娅（右）在他们位于马萨诸塞州剑桥市的博德研究所研究朊病毒疾病的实验室里。摄影：伊森·希尔（Ethan Hill）
朊病毒病作为一类发病速度极快的神经退行性疾病，不仅难以确诊，而且没有特效药，患者发病数月后就会死亡。得知自己极有可能在未来患上朊病毒病后，本文作者索尼娅和丈夫放弃之前的工作，转行进入生物研究领域。经过多年研究，他们提出了一种针对朊病毒基因的新疗法，希望能够阻止朊病毒病的发作。
2011年10月9日，索尼娅获悉她的朊蛋白基因很可能存在一种罕见的核糖核酸突变。这种突变会让她年轻时就患上朊病毒病（prion disease），导致大脑功能紊乱，并且很快就会死去。
通常情况下，我们的大脑中存在一种名为朊蛋白（PrP）的蛋白质，当其正常构象转变成异常构象时，朊蛋白就变为朊病毒，引起朊病毒疾病。而当朊病毒接触到正常构象的PrP蛋白，也会使正常蛋白构象扭曲变成朊病毒。接着，这种错误折叠的蛋白质会如水流般扩散到整个大脑，其杀死脑细胞的速度超过了其他任何已知的神经退行性疾病。
到了2011年底，我们确认索尼娅确实遗传了这种可怕的突变。从那时起，我和她就有了一项新任务：治疗这种基因突变带来的可怕疾病。一旦能完成任务，就意味着索尼娅和其他患者的大脑能在几年或几十年间，甚至一辈子都保持健康和完整的大脑功能。而任务失败则意味着在她最好的年华里，索尼娅可能一夜之间就会被疾病击倒。在出现明显症状的几周内，她将遭受毁灭性的脑损伤。
朊病毒疾病中，朊蛋白是唯一的病发因素，因此我们希望通过现有的技术减少大脑中PrP蛋白的数量，从而消耗朊病毒传播所需的原料。但麻烦的是朊病毒病进展太快，因此我们想要赢得这场战斗，最好的办法就是在疾病发展之前采取行动。过去8年中，我们为药物研发付出了大量努力，因为一种有潜力预防疾病的药物，不仅要具备延缓疾病进展的能力，还要能长久地维持大脑健康。
改变生活的一年
在得知索尼娅可能会患病前的几个月，我们已经目睹了朊病毒病在她母亲卡姆尼（Kamni）身上发病的整个过程。
2010年2月，卡姆尼的身体状况良好而且大脑认知功能也没问题，仅因视力模糊去做过眼科检查。而到了3月17日，当索尼娅打电话祝妈妈52岁生日快乐时，卡姆尼连一句话都说不完整了。到5月份，她只能通过舌头发出声音来进行交流，且有超过一半的时间认不出家人，也会忘记自己已经失去行走能力。到了6月，她开始依赖轮椅生活，并多次住院治疗。她仍然可以用眼神交流，但开始害怕触摸。7月，她已经不能说话、吃饭，也不能坐起来，她的脸上写满了痛苦。因为在床上不断地挣扎，为了防止她拔出喂养管和结肠造瘘管，护士只好将她的手脚束缚在医院病床上，此时她除了恐惧已经没什么其他感觉。到了8月份，她只能一直依靠气管插管和呼吸机辅助通气，发不出声音并且一动不动。然而直到这时，医生仍然无法确诊她患的是什么疾病。
那年12月，卡姆尼去世了，我们竟然感受到了一种解脱感，我从未想过这种感觉会和亲人联系到一起。卡姆尼死后，我们逐渐地试图把这件伤心的事情抛在脑后，但其实最糟糕的事离我们仅一步之遥。
2011年10月，索尼娅的父亲告诉了她一条完全改变我们生活的消息。尸检显示，卡姆尼的患上的疾病是致死性家族性失眠症，这是一种遗传型朊病毒病。卡姆尼的朊蛋白基因上有缺陷，因此索尼娅有50%的患病风险。到2011年底，我们得知索尼娅确实从她母亲那里遗传了朊蛋白基因突变，这意味着她几乎肯定也会患上朊病毒病，而她当时才27岁。
我们立刻决定将毕生精力投入到寻找治疗朊病毒病的方法上。我们进入夜校学习生物学，放弃了律师和工程领域的职业，谋取了一个研究性实验室的入门职位，并于2014年进入哈佛大学医学院攻读博士学位。现在我们在美国马萨诸塞州剑桥市的博德研究所运行着一个朊病毒研究实验室。毫无疑问，如果仅仅只是为了让索尼娅在朊病毒引起的严重痴呆症状态下，从存活6个月延长到12个月，我们根本不需要这样做。我们的目标自始至终都是让索尼娅的大脑在未来多年或几十年保持健康，如果可能的话，我们希望索尼娅的大脑能永远健康。为此，我们需要预防朊病毒病的发生。
致命的畸形蛋白
朊病毒病有多种表现形式，如克雅氏病（CJD，克罗伊茨费尔特-雅各布病）、致死性家族性失眠症和牛海绵状脑病（BSE，即“疯牛病”）等。1982年，神经学家斯坦利·B·普鲁西纳（Stanley B. Prusiner）发现这些疾病都是由单一蛋白引起，而这个蛋白就是朊病毒。这一发现让他获得了1997年诺贝尔生理学或医学奖。而这种仅由PrP蛋白构象改变引起的疾病就统称朊病毒病。
大多数朊病毒病是随机发生的，这一类也被称为散发型。而除了散发型朊病毒病，还有大约15%的病例是由编码朊蛋白的基因突变导致的遗传型朊病毒病。出于我们尚未完全掌握的原因，这些突变使得朊蛋白更容易发生错误折叠。拥有两个正常朊蛋白基因拷贝的人，一生中朊蛋白自发产生畸形的可能性约为五千分之一，而具有卡姆尼那种朊蛋白基因突变的人，患朊病毒病的风险超过90%。
朊蛋白基因位于人类20号染色体的短臂上。它由1.5万个碱基对组成，其中762个碱基对负责编码朊蛋白——它的最终形式是由208个氨基酸组成的肽链。大多数引起遗传型朊病毒病的突变往往只是朊蛋白基因中出现单个碱基的改变，由此导致朊蛋白分子中一个氨基酸产生变化。而也有部分情况是朊蛋白基因中的八肽重复区扩张，导致出现一个更长的朊蛋白。
在正常构象下，朊蛋白中大约一半长度的肽链由“α螺旋”构成有序状态，这种螺旋结构普遍存在于蛋白质中。在这有序部分的末端，朊蛋白通过一个糖基锚将它附着在细胞膜的外表面，这里也是它天然的“栖息地”。朊蛋白的另一半肽链是无序的，像一条松弛的尾巴悬挂在细胞外表面，穿插在细胞间隙中。
尽管研究人员并不完全了解朊病毒的结构，但我们确实知道错误折叠的朊蛋白通常由更多的“β折叠”和较少的“α螺旋”组成。在错误折叠时，朊蛋白更能抵抗蛋白酶的降解。这个错误折叠的朊蛋白之所以成为朊病毒或感染性蛋白质颗粒，是因为它可以作为模板来连接正常形态的朊蛋白，并促使它们出现错误折叠。朊病毒的级联放大效应会在大脑中扩散，从而形成纤维丝和聚集体，并通过目前尚不清楚的机制杀死神经细胞。
另外，朊病毒有不同的毒株，而各毒株具有不同的特性。更为复杂的是，每种毒株事实上可能由一系列不同错误折叠的朊蛋白所组成，即一种朊病毒毒株的构成是可变化的。当我们讨论朊病毒感染时，我们会发现这就像一个遗传背景多样化的细菌群体，当感染环境发生变化时，某些个体会占优势从而显现出来。
为了治疗朊病毒病，研究人员会倾向于寻找减少细胞中朊病毒数量的化合物。然而由于朊病毒毒株构成的可变性，这种单一药物治疗策略往往注定是失败的。
消耗疾病原料
由于朊病毒以指数级的速度复制，甚至在症状出现之前，数十亿的朊病毒就已经填充了大脑，一旦它们开始杀死脑细胞，杀伤速率会变得非常快。因此，临床试验需要筛查出有“早期症状”的患者，但在早期筛查出这种疾病是非常困难的。但患者到了如卡姆尼那样不能说话的阶段时，就算病情进展能被阻止，药物治疗对已经出现的脑损伤也已无能为力了。
为此我们需要开发一种新的药物：这些药物不仅能延缓疾病进展，而且能让大脑维持更长时间的健康状态。
但由于发病年龄的差别很大并且患者人数较少，追踪遗传型朊病毒病患者到其发病几乎是不可行的。此外，我们和同行对朊病毒病的风险人群进行的追踪研究，没有发现朊病毒病患者会出现可检测的病理进展性标记分子。事实上，在出现痴呆症状之前，朊病毒病几乎都无法检测：它不像是你能听到货运列车驶近的隆隆声，由远至近；更像是你抬头看到了小行星撞击，瞬间就发生了。
索尼娅、埃里克和他们的女儿道鲁卡（Daruka）
这时，我们如何证明一种药物可以拯救索尼娅的生命？事实上在我们开始探索这个问题时，答案就已经摆在我们面前，它就存在于改变我们生活的基因检测报告中。我们已经知道导致朊病毒病的只有一种基因和一种蛋白，所以解决之道就是在朊蛋白出现折叠错误之前，靶向这些可能会出错的正常朊蛋白。
如果我们能降低大脑中朊蛋白的产量，那么我们就可以延缓疾病的发生。例如，如果小鼠大脑只产生一半的朊蛋白，相比于产生正常朊蛋白量的小鼠，它们在被同样数量的朊病毒感染后，显现出朊病毒病症的时间延长了一倍以上。这是因为在周边朊蛋白较少的情况下，朊病毒复制所需的时间要长很多。幸运的是，朊蛋白似乎对大脑行使正常功能并不重要。“敲除”了朊蛋白基因的小鼠、山羊和奶牛看起来是健康的，同时只拥有单拷贝朊蛋白基因活性的人也同样健康。
如此看来，我们能利用反义寡核苷酸（ASOs）靶向大脑中的朊蛋白，降低其含量。所谓反义寡核苷酸就是短的、经过化学修饰的核苷酸序列，这些序列可以靶向目标脱氧核糖核酸分子并触发其降解，从而阻止生成相应的蛋白。最近，位于加利福尼亚州卡尔斯巴德的伊奥尼斯制药公司（Ionis Pharmaceuticals）已经开发出反义寡核苷酸试剂，并发现了向人的中枢神经系统给药的方法。通过和伊奥尼斯合作，我们在过去5年中发现，使用反义寡核苷酸可以降低大脑中朊蛋白的水平，从而使被朊病毒感染的小鼠健康存活更久。
根据这些临床前实验结果，再加上我们收集的临床、基因和其他数据以及启动的临床试验注册，我们已经说服了伊奥尼斯公司着手开发一种基于反义寡核苷酸的药物来治疗朊病毒病。我们的目标是在未来几年进行首例人体试验。这是首次有行业领军企业决定开发一种合理的、靶向朊病毒病的疗法。
如果最终能证明，通过反义寡核苷酸降低朊蛋白可以帮助有症状的朊病毒病患者，我们会非常兴奋。但我们还需要找到一种方法，使这种药物让潜在的朊病毒病患者受益，即使它只能起预防作用。我们认为脊髓液中朊蛋白的浓度可以作为药效的生物标志物，也能作为衡量药物是否具有预期效果的分子指标。也就是说，我们建议治疗那些仍然健康的潜在患者，并通过检测脊髓液中朊蛋白浓度是否降低来判断治疗是否有效。
在2017年的一次会议上，我们向美国食品药品监督管理局的官员提交了这一计划，他们对我们提出的治疗朊病毒病的预防性方法表现出极大的热情。过去两年中，我们学会了如何精确定量脊髓液中的朊蛋白，并收集证据证明它来自中枢神经系统。我们还知道朊蛋白的水平在相当长的时间内能保持足够稳定，因此如果药物治疗有效的话，我们就可以检测到脊髓液中朊蛋白浓度的下降。
对于朊病毒病，我们可能别无选择。但这同时意味着我们有机会开辟一条以预防疾病为目标的道路。尽管现代神经科学取得了巨大的进步，但每个人的大脑都保持着无法用语言表述的、不可知的复杂性，它是由1000亿个神经元相互联系所组成的网络，对于这个网络，我们尚不能理解、不能修复，也不可能用其它东西取代。如果你要问，能为自己、你的亲人和伴侣的大脑健康做些什么，你可能会发现你的答案和我们的一样：预防大脑疾病的发生。
撰文：索尼娅·米尼克尔·瓦拉布、埃里克·瓦拉布·米尼克尔
翻译：祝岸凯 张哲 师润 高振兴
审校：李朝阳，广州医科大学附属肿瘤医院教授，呼吸疾病国家重点实验室成员。
文章来源：环球科学


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