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肝脏可能是开发2型糖尿病新疗法的关键。图片来源：Renquist等课题组/cell press
今年是胰岛素被发现100周年，它将1型糖尿病从一种绝症转变为可控制状态。如今，2型糖尿病的发病率是1型糖尿病的24倍。近日，美国亚利桑那大学研究人员表示，肥胖率和2型糖尿病发病率的上升是相关的，需要新的治疗方法。而肝脏可能是发展新疗法的关键。
“目前所有治疗2型糖尿病的药物都以降低血糖为主要目标。但患者只是在治疗症状，就像通过退烧来治疗流感一样。”亚利桑那大学农业和生命科学学院副教授Benjamin Renquist说，“我们需要另一个突破。”
在6月29日刊登于《细胞—报告》的两篇论文中，Renquist和来自华盛顿大学、宾夕法尼亚大学和西北大学的研究人员概述了2型糖尿病治疗的新目标。
Renquist实验室致力于解决与肥胖相关的疾病，在过去9年里，研究人员希望能更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之间的关系，特别是肝脏如何影响胰岛素敏感性。
“众所周知，肥胖是2型糖尿病的一个原因，我们已经知道，肝脏中的脂肪含量会随着肥胖而增加。”Renquist说，“随着肝脏脂肪的增加，糖尿病的发病率也会增加。”
这表明肝脏中的脂肪可能导致2型糖尿病，但这如何导致身体对胰岛素产生抵抗或导致胰腺过度分泌胰岛素仍是个谜。
于是，Renquist等人专注于脂肪肝，测量肥胖动物模型中肝脏释放的神经递质，以便更好地理解肝脏如何与大脑沟通，从而影响肥胖和糖尿病中出现的代谢变化。他们发现肝脏中的脂肪增加了抑制性神经递质伽马氨基丁酸（GABA）的释放。然后，他们鉴别了GABA合成途径和GABA生产的关键酶——GABA转氨酶。
GABA是一种天然存在的氨基酸，是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，这意味着它会降低神经活动。而神经是大脑和身体其他部位交流的通道。这种交流不仅是大脑与其他组织之间的交流，也是组织与大脑之间的交流。
“当肝脏产生GABA时，它会减少那些从肝脏到大脑的神经活动。因此，脂肪肝通过产生GABA，减少了大脑放电活动，中枢神经系统会感觉到这种放电减少，从而改变影响葡萄糖稳态的外向信号。”Renquist说。
为了确定肝脏GABA增加是否导致胰岛素抵抗，Renquist实验室的研究生Caroline Geisler和Susma Ghimire在2型糖尿病动物模型中对GABA转氨酶进行了药物抑制。结果相关模型在几天内恢复了胰岛素敏感性。“该转氨酶的长期抑制导致了食物摄入量的减少和体重的减轻。”Geisler说。
此外，研究人员确定了与2型糖尿病相关的GABA转氨酶附近基因组变异，并发现在胰岛素抵抗患者的肝脏中，参与GABA产生和释放的基因表达水平更高。
不过，Renquist表示，一个新的药理靶点仅仅是应用的第一步，我们还需要数年时间才能把成果送入药店。
相关论文信息：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109301
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