美国哥伦比亚大学微生物学、免疫学教授文森特__拉卡内洛说：“病毒变异是有一定限度的，但我们并不知道为什么会这样，可能出现的基因突变数量比宇宙所有原子数量更多，很大一部分基因组都可以被替换。”(Image credit: Shutterstock)

　　尽管世界各国的科研专家都在竞相研制新冠病毒接种疫苗，但是冠状病毒仍在变异之中，也在发生基因变化。包括SARS在内，病毒本身发生变异也都是正常现象，但病毒的变异程度以及人类致病性有一定限度吗？或者冠状病毒会无限期地继续进化吗？

　　美国哥伦比亚大学微生物学、免疫学教授文森特·拉卡内洛说：“病毒变异是有一定限度的，但我们并不知道为什么会这样，可能出现的基因突变数量比宇宙所有原子数量更多，很大一部分基因组都可以被替换。”

　　冠状病毒的基因序列是由4个不同化学基对或分子构成，达到29881个生化字母长度，这些生化字母提供9860个氨基酸指令，这些氨基酸是病毒蛋白质的基本组成部分，当这些化学基对发生变化时，氨基酸也相应地发生变化，从而影响病毒蛋白质的形状，反过来蛋白质形状的变化也会影响病毒功能，例如：病毒如何与人类细胞结合在一起。

　　拉卡内洛说：“之前对其他RNA病毒的研究，例如：SARS病毒有一条单链RNA作为它们的遗传物质，发现这些病毒一半以上的基对可以被改变。”从数学角度上讲，这意味着如果某个病毒拥有10000个基对，就会存在4^5000个基因序列的可能性。

　　考虑到可见宇宙中存在4^135个原子，将该公式套用于类似SARS的病毒，那么它的基因序列可能有4^14941种组合方式，这仅是计算基础生化字母的变化，一种化学物质取代另一种，拉卡内洛说：“基因组中还有其他的突变，例如：缺失或者插入，这将进一步增大基因序列可能性数量。”

　　但是这些突变中的大多数都是无关紧要的，而且其中很大一部分会立即被淘汰，拉卡内洛说：“有些突变是致命的，所以我们从未见过，但许多突变是中立的，它们只是不断累积，重要的突变通常发生在冠状病毒的刺突蛋白上，这是它用于捕获人类细胞表面ACE2受体的武器。刺突自身是由1273个氨基酸组成，这些氨基酸由3831个化学基对编码，因此依据相同的数学逻辑，刺突蛋白的编码有4^1916种变化方式，几乎是无限的，尽管如此，这些突变中存在许多冗余，编码的是相同的氨基酸。”

　　此外，美国康奈尔大学微生物学和免疫学教授约翰·摩尔称，并不是每个突变都能被识别为“变异”，一些突变是悄然发生的，被识别并命名的变异通常具有显著特性，例如：更容易传染给人类，或者疫苗对其无效。

　　强有力的监测机制可以帮助科学家通过对感染人群的随机抽样，扫描发现病毒基因的变化，一旦他们发现了潜在的重要突变，例如：这些突变出现在基因组的哪里，他们就可以将这些突变插入刺突蛋白和ACE2受体相互作用的计算机模型中，从而预测该突变将如何表现，但为了最终理解这种突变如何改变病毒的行为，他们必须对病毒或者蛋白质做实验。

　　之前的突变

　　第一个SARS病毒变种是2020年春季发现的，当时武汉首次检测到原始病毒被一种叫做D614G的新变种所取代，依据摩尔参与撰写的《美国医学会杂志》所提及的观点，该新变种可能出现在欧洲，摩尔说，直到2020年夏季末，科学家才发现这种病毒变异可能增强了它们的复制传播能力。

　　虽然新型冠状病毒的变异程度不像艾滋病毒或者流感病毒那么严重，但摩尔指出，将该病毒植入1亿人体内，就会发生变异。2020年8月，英国出现另一种叫做B.1.1.7的新冠病毒变种，同年11月该病毒变种扩散速度加快。早期研究表明，新冠病毒变异的主要突变N501Y，再次出现传播能力增强，但应用于新冠病毒D614G突变和其他之前的冠状病毒菌株的抗体对N501Y有效。

　　另外，一种更令人担忧的新冠病毒突变出现在南非，它叫做B.1.351或者N501Y.V2，该病毒变种与英国境内出现的B.1.1.7十分相似，但它在受体与刺突蛋白结合区域出现突变，该区域正是刺突蛋白与人类细胞 ACE2结合的位置，新冠病毒最关键的突变是E484K，它改变了受体结合区域（RBD）的形状，足以使识别早期抗体很难识别的新变异菌株。

　　之前几项研究表明，Moderna、辉瑞、诺瓦瓦克斯和强生等公司研制的疫苗仍可以抵御冠状病毒变异，但效果不如针对早期病毒变异的疫苗有效。

　　另一种与B.1.351类似的病毒变种叫做P.1，也出现在巴西境内，由于它与南非新冠病毒变种存在相似性，它的出现令科学家感到担忧。目前，科学家发现一些B.1.1.7病毒变种也出现突变，甚至E484K也出现突变。

　　拉卡内洛称，受体结合区域是一个可能发生突变的区域，它是由223个氨基酸组成，其中22个氨基酸与人类细胞上的ACE2受体发生接触，这些氨基酸中任何一种都可能发生变化（由于受体结合区域潜在着基因序列突变），并增大其与人类细胞的接触，从而增强侵入能力。

　　为什么病毒会发生突变？

　　突变有时反映了一种“建立者效应”，病毒发生变异，由于病毒变体碰巧进入了广泛传播病毒的人体内，它逐渐具有显性优势，但这并不一定意味着突变就存在着优势。

　　美国波士顿大学医学院生物化学助理教授、国家新兴传染病实验室研究员摩桑·萨伊德说：“但有时相同或者非常相似的突变，例如：N501Y突变会出现在世界不同地区，这通常意味着突变会对病毒带来一定优势。”

　　萨伊德称，目前冠状病毒已经非常易于感染人类，所以它未来从突变中获得任何优势可能都不会太大，这相当于你的收音机已经开到10分贝音量，如果将音量调到11分贝时，也不会有太大差别。

　　未来不久人类开始大范围地注射冠状病毒疫苗，将会发生什么呢？萨伊德说：“在这种情况下，疫苗可能刺激病毒产生‘逃逸突变’，从而实现阻止中和抗体的能力。”

　　未来发生的病毒突变

　　SARS病毒在人类中传播的时间很短，目前科学家还不能依据模拟或者病毒历史来预测未来该病毒会出现怎样的变种，这存在很大的随机性。

　　摩尔说：“我们不是发号施令者，我们只是对病毒做出反应，换句话讲，病毒突变是在野生环境中发生的，科学家正在研究它们的传染性、致命性，以及它们对疫苗的‘逃逸突变’影响，虽然在病毒发生突变之前领先一步是有益的，例如：基于模拟测试，预测其他突变是否可能出现，但考虑到病毒变异的程度，这可能是不可行的。蛋白质与受体或者抗体的相互作用非常灵活，它们能够以多种不同的方式耐受病毒突变，最终实现相同的终点，所以你无法预测接下来会发生什么。”

　　拉卡内洛指出，科学家可能预测一些非常明显的病毒突变，例如刺突蛋白上某些氨基酸变化会影响抗体结合，或者刺突受体结合区域的变化会影响病毒粘附和进入人体细胞的入侵能力，尽管科学家无法预测哪些突变会对病毒带来优势，但他们知道，病毒传播得越多，就会出现更多的突变。

　　较强的选择压力，例如使用非常有效的疫苗，可能会减少病毒复制和变异的机会，与此同时，非常微弱的选择压力意味着病毒不用必须选择变异，因此任何变化仅提供微不足道的优势。

　　当我们对病毒施加中等水平的选择压力时，麻烦就来了，例如：当你没有强抗体反应时，广泛使用效果甚微的疫苗，或者延长第一剂和第二剂疫苗之间的时间，就可能成为“病毒新变种的滋生地”。摩尔说：“目前我们已意识到这一点。”

　　因此，为了防止未来病毒变种，我们需要确保按时对人们接种疫苗，阻止所谓的“逃逸突变”，我们需要阻止病毒扩散传播，这将增大冠状病毒产生更多变异的概率。

　　摩尔指出，由于我们不能提前预测哪些特定的突变会发生，要想比病毒突变落后两步，而不是20步，唯一的办法是大幅加强对新变种病毒的监测，这样科学家们就可以在病毒扩散之前，在实验室里发现并测试病毒新突变产生的影响。


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