印第安纳大学医学院的研究人员发表的研究结果表明，大多数人易患2型糖尿病。 （图片来源：印第安纳大学医学院）

科学家发现胰岛素碰到了进化的死胡同，它对肥胖的适应力受限，因此大多数人易患2型糖尿病。

来自印第安纳大学医学院（Indiana University School of Medicine）、密歇根大学（the University of Michigan）和凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的科学家最近完成了一项研究，阐明胰岛素基因序列处于受损边缘，这种内在的脆弱性暴露了儿童糖尿病中罕见胰岛素基因突变。研究利用了生物物理学的概念和方法，把蛋白质化学与新兴的进化医学联系在一起。

特定的细胞（β细胞）通过高度特异化的过程生产胰岛素。其中关键的步骤是生物合成前体的折叠，又名胰岛素原，能促进三维结构的胰岛素形成功能。该团队和其他研究团队早前的研究表明，多种突变损害了胰岛素原的折叠性，导致其生物合成受损。

研究团队试图确定，脊椎动物（包括人类）的胰岛素进化是否已经遇到障碍。一系列复杂的步骤是否产生了约束，冻结了胰岛素序列，将胰岛素推向不可折叠的悬崖边缘？如果事实如此，那么这是否会导致人类易患2型糖尿病，使糖尿病成为流行性疾病？

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根据《美国国家科学院院刊》（the Proceedings of the National Academy of Sciences）发布的研究结果，答案是十分肯定的。

印第安纳大学医学院杰出教授、该研究的首席研究员、医学与哲学博士Michael Weiss说：“通常来说，生物进化而变得强大，这在大多数情况下保护我们免受出生缺陷和疾病的影响。然而糖尿病似乎是个特例。”

Weiss团体研究了人类胰岛素与其他动物，如奶牛和豪猪的胰岛素之间的微小突变。在动物胰岛素自然变异允许的范围内，突变的人类胰岛素可以发挥作用，然而进化阻碍了这种突变。对于这一看似矛盾的现象，科学家的解释是，禁锢的突变选择性封锁了胰岛素原的变异，加重了β细胞的负担。

研究团队发现，即使最轻微的胰岛素序列处理改变，也会损害胰岛素折叠（甚至最终的胰岛素分泌），还会导致细胞应激，引发β细胞功能紊乱，最后则是永久性损伤。

分子生物学部门负责人、精准健康计划的教授Weiss表示，研究强调，在过去5.4亿年的胰岛素进化道路上，折叠效率作为关键但隐秘的因素而存在，且具有重大意义。人类在进化过程中，变得脆弱而无法应对胰岛素基因的不同变异。这种脆弱性的根源，是罕见的胰岛素单基因发病形式，这也为当下肥胖相关的糖尿病流行提供依据。

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国家专家一致认为，这项发现提供了关键线索，更好地帮助人们理解2型糖尿病在成人和儿童的发病机制——无论成人还是儿童，在印第安纳州和全世界的发病率都正在上升，且值得警惕。

哈佛医学院George R. Minot医学教授、医学博士Barbara Kahn说：“这项研究开创先河，指出关键要素，即胰岛素的生物学结构会影响其合成和功能。论文的作者强调，在进化中，胰岛素基因一直是易损伤的，变异会损害胰岛素的功能或产生β细胞应激。随着胰岛素发现100周年的临近，这些奇妙的发现可以进一步解释2型糖尿病发病机制。”

芝加哥大学Kolver糖尿病中心的主任Louis Philipson医学博士也同意这一观点，并认为这项发现会重塑糖尿病领域研究方法的发展道路。

Philipson说：“最新的发现提出了一个面向未来的重大问题，即是否只有当患者携带了胰岛素变异基因（或许发生率很低），才能产生有害的错误折叠的胰岛素原？还是说，世界上广泛的2型糖尿病患者都有错误折叠的胰岛素原？”

接下来，研究团队将致力于全面揭示胰岛素序列的决定因子，弄清它对β细胞中胰岛素原折叠性的影响。他们希望，这项工作最后会带来一系列全新的药物，减轻胰岛素原不稳定的折叠性带来的细胞应激，降低β细胞的靶向性细胞应激损伤，由此保护高风险病人的胰岛素产生能力。

翻译：陈振翀

审校：巢栩嘉

引进来源：印第安纳大学医学院

引进链接：https://medicalxpress.com/news/2020-11-humans-vulnerable-diabetes.html


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